Déjà au 15è s. Mikindani fut un port et centre de commerce important sur la côte de l’Afrique Orientale. Le célèbre Docteur Livingstone le décrit dans son journal comme « le plus beau port de la côte » et y séjourne lui-même pendant quinze jours avant sa dernière expédition à l’intérieur du pays.

Dans les années 1950 le port perdit une grande partie de son commerce lorsqu’un nouveau port en eau profonde fut construit à Mtwara à seulement 10 km au sud de Mikindani.